Правда и вымысел вокруг иммунотерапии. Объясните, как это работает?

Правда и вымысел вокруг иммунотерапии. Объясните, как это работает?

Иммунотерапия мешает опухолевым клеткам сопротивляться иммунной системе. В норме иммунитет убивает все чужое или просто подозрительное, но опухолевые клетки умеют прикидываться «хорошими» либо «обманом» заставляют иммунитет отключаться.

На поверхности T-лимфоцитов (клеток иммунной системы) есть особые белки под кодовыми обозначениями PD-1 и CTLA-4. Их называют контрольными точками. Для иммунитета это как тормоза для машины. И опухолевые клетки умеют на них влиять, «жать на тормоза», чтобы иммунитет бездействовал. А иммунотерапевтические препараты могут эти тормоза отключать: T-лимфоцит «заводится» и атакует раковую клетку. Либо препарат блокирует другой белок (PD-L1), который скрывает опухоль от внимания иммунитета.

«T-клетка с помощью белка PD-1 связывается с белком PD-L1 здоровой клетки и понимает, что атаковать ее не нужно. Но некоторые опухолевые клетки тоже содержат белок PD-L1 — это позволяет им маскироваться под здоровые. Иммунотерапия влияет на иммунные клетки, как бы нейтрализуя белок PD-L1, и позволяет Т-клетке его игнорировать», — объясняет заведующий онкологическим отделением международной клиники Медика24 Петр Сергеев.

Кроме того, в условиях лаборатории собственные Т-лимфоциты пациента можно «обучить» распознавать опухолевые клетки. Для этого Т-лимфоциты выделяют из крови пациента, а после «обучения» возвращают в организм, чтобы они находили и уничтожали опухолевые клетки. Такую разновидность иммунотерапии называют CAR-T, или Т-клеточная терапия. В прошлом году CAR-T стали применять в клиниках Великобритании.

Пембролизумаб побочные эффекты. Фармакологические свойства

Фармакокинетика

Фармакокинетика препарата изучалась у 2195 пациентов, получавших пембролизумаб в дозе 1 - 10 мг/кг 1 раз в 2 недели или 2 - 10 мг/кг 1 раз в 3 недели. У пациентов с солидными опухолями средний коэффициент вариации клиренса (CL), равновесный объем распределения, и конечный период полувыведения составили соответственно 202 мл/сут (37%), 7.38 л (19%), и 27 дней (38%).

При постоянном режиме дозирования 1 раз в 3 недели стабильная концентрация пембролизумаба достигалась к 19 неделе терапии, а системная кумуляция увеличилась примерно в 2.2 раза. Максимальная концентрация (Cmax), минимальная концентрация (Cmin) и площадь под кривой «концентрация-время» в равновесном состоянии (AUCss) пембролизумаба увеличивались пропорционально дозе в диапазоне доз от 2 до 10 мг/кг при назначении 1 раз в 3 недели.

Особые группы. Анализ фармакокинетических данных установил, что клиренс пембролизумаба увеличивается пропорционально массе тела, что требует коррекции дозы. Однако на клиренс пембролизумаба не влияют такие факторы, как возраст пациента (возраст от 15 до 94 лет), пол, раса, почечная недостаточность, легкая степень печеночной недостаточности или степень тяжести опухолевого процесса.

Почечная недостаточность. Клинически значимых различий в клиренсе пембролизумаба у пациентов с различными типами солидных опухолей и с легкой (скорость клубочковой фильтрации СКФ 60-89 мл/мин/1.73 м2, n= 937), средней (СКФ 30-59 мл/мин/1.73 м2, n=201) или тяжелой (СКФ 15-29 мл/мин/1.73 м2, n=4) степенью почечной недостаточности по сравнению с пациентами с нормальной функцией (СКФ ≥ 90 мл/мин/1.73 м2, n= 1027) не выявлено. Клинически значимых различий в клиренсе пембролизумаба между пациентами с нормальной функцией почек и почечной недостаточностью не выявлено.

Печеночная недостаточность . Клинически значимых различий в клиренсе пембролизумаба у пациентов с различными типами солидных опухолей и с легкой степенью печеночной недостаточностью (общий билирубин (ОБ) ≤ верхней границе нормы (ВГН) и уровнем аспартатаминотрансферазы (АСТ) ˃ ВГН или ОБ ˃ ВГН в 1 - 1.5 раза и любой уровень АСТ, n=269) по сравнению с пациентами с нормальной функцией печени (ОБ и АСТ ≤ ВГН, n=1871) не выявлено. Клинически значимых различий в клиренсе пембролизумаба между пациентами с нормальной функцией печени и печеночной недостаточностью легкой степени тяжести не выявлено. В настоящее время не достаточно данных по определению клинически значимой разницы в клиренсе пембролизумаба между пациентами со средней и тяжелой степенью печеночной недостаточностью.

Фармакодинамика

Механизм действия. Пембролизумаб относится к моноклональным антителам, которые связываются с рецепторами PD-1 на Т-клетках и блокируют их связывание с лигандами PD-L1 и PD-L2 опухолевых клеток. Связывание лиганд PD-1 (PD-L1, PD-L2) с рецепторами PD-1, которые располагаются на Т-клетках, подавляет пролиферацию T-клеток, выработку цитокинов и блокирует противоопухолевый иммунный надзор. Таким образом, происходит реактивация опухолеспецифических цитотоксических Т-лимфоцитов в опухолевой микросреде и противоопухолевого иммунитета. При повышении количества лиганд PD-1 в опухоли ингибируется активный иммунологический надзор Т-клеток над опухолевым ростом.

В опухолевых моделях изогенных линий мышей блокирование активности PD-1 привело к снижению роста опухоли.

Иммуноопосредованные нежелательные реакции. Имфинзи - инструкция по применению

Официальная инструкция, зарегистрированная Минздравом РФ (по grls.rosminzdrav.ru)
См. откуда получены инструкции МЕДИ РУ

Регистрационный номер:

Торговое наименование:

Имфинзи^®

Международное непатентованное наименование:

дурвалумаб

Лекарственная форма:

концентрат для приготовления раствора для инфузий

Состав

В 1 мл концентрата содержится:
Действующее вещество: дурвалумаб 50 мг
Вспомогательные вещества: L-гистидин 2 мг, L-гистидина гидрохлорида моногидрат 2,7 мг, α,α-трегалозы дигидрат 104 мг, полисорбат 80 0,2 мг, вода для инъекций приблизительно 900 мг.

Описание

От прозрачной до опалесцирующей, от бесцветной до желтоватого цвета жидкость.

Фармакотерапевтическая группа:

противоопухолевое средство, антитела моноклональные.

Код ATX:

L01XC28

Фармакологические свойства

Фармакодинамика
Механизм действия
Экспрессия белка лиганда рецептора программируемой гибели клетки 1 (PD-L1) является ответом на воздействие адаптивной иммунной системы, который позволяет опухолям избегать обнаружения и элиминации иммунной системой. Экспрессия PD-L1 может индуцироваться воспалительными сигналами (например, IFN-гамма) и происходить как в опухолевых клетках, так и в опухолеассоциированных иммунных клетках микроокружения опухоли. PD-L1 блокирует функции и активацию Т-клеток посредством взаимодействия с PD-1 и CD80 (B7.1). Связываясь с соответствующими рецепторами, PD-L1 уменьшает цитотоксическую активность Т-клеток, пролиферацию и выработку цитокинов.
Дурвалумаб является полностью человеческим, высокоаффинным моноклональным антителом, иммуноглобулином G1 каппа (IgGlK), которое селективно блокирует взаимодействие PD-L1 с PD-1 или CD80 (В7.1), при этом не затрагивая взаимодействие между PD-1 и PD-L2.
Дурвалумаб не индуцирует антителозависимую клеточную цитотоксичность. Селективная блокада взаимодействий между PD-L1 и PD-1 и PD-L1 и CD80 приводит к усилению противоопухолевого иммунного ответа, который может привести к элиминации опухоли. В доклинических исследованиях блокада PD-L1 приводила к увеличению активации Т-лимфоцитов и к уменьшению размеров опухолей.

Иммунотерапия побочные эффекты. Побочные эффекты иммунотерапии

Иммунотерапевтические препараты могут вызывать специфические иммуноопосредованные побочные реакции. Они отличаются от побочных эффектов, связанных с химиотерапией, и лечат их по-разному.

Иммунозависимые побочные эффекты могут поражать любой орган или ткань, но чаще всего поражают кожу, толстую кишку, легкие, печень и эндокринные органы (например, гипофиз или щитовидную железу). Чаще всего эти побочные эффекты легкие или умеренные. Их можно устранить, если обнаружить на ранней стадии.

Побочные эффекты иммунотерапии могут быть такими:

Общие: усталость, слабость. Важно исключить заболевания щитовидной железы и гипофиза или другие эндокринные заболевания.

Со стороны кожи: обширная сыпь или зуд.

Со стороны желудочно-кишечного тракта: диарея (жидкий стул), содержащая кровь или слизь, сильная боль в животе.

Со стороны эндокринной системы: утомляемость, потеря веса, тошнота/рвота, чрезмерная жажда или аппетит, чрезмерное и/или частое мочеиспускание.

Со стороны органов дыхания: одышка, кашель.

Другие: головная боль, спутанность сознания, мышечная слабость или боль, онемение, болезненные или опухшие суставы, необъяснимая лихорадка, склонность к легкому образованию синяков, потеря зрения.

Поскольку иммунотерапевтические препараты применяются не так давно, до сих пор неизвестны все их возможные побочные эффекты, а также неизвестно, через какое время после окончания лечения они могут проявиться.

Иммунозависимые побочные обычно возникают рано: в период от нескольких недель до трех месяцев после начала лечения. Но иногда они могут появиться уже через несколько дней после начала лечения и даже через год после его окончания.

Источник: https://zdorovecheloveka.com/stati/pravda-i-vymysel-vokrug-immunoterapii-problemy-nekletochnoy-immunoterapii

Иммунотерапия при меланоме побочные эффекты. Цитокины (интерферон-альфа и интерлейкин-2)

Цитокины представляют собой белковые соединения, которые в целом повышают иммунитет. Рекомбинантные версии цитокинов – интерферон-альфа и интерлейкин-2 (IL-2) – иногда используются для лечения пациентов с меланомой в виде внутривенных вливаний, реже – в домашних условиях в виде подкожных инъекций.

При распространённых меланомах интерферон-альфа и IL-2 уменьшают размеры опухолей примерно у 10–20% пациентов при использовании в качестве монотерапии. Эти препараты также могут быть использованы вместе с химиотерапевтическими препаратами при IV стадии меланомы. В этом случае такое сочетание носит название биохимиотерапии. Побочные эффекты могут включать гриппоподобные симптомы:  лихорадку, озноб, выраженную слабость, снижение показателей периферической крови. IL-2, особенно в высоких дозах, может привести к задержке жидкости в организме и отекам, в связи с чем использование высоких доз IL-2 возможно только в стационарах и медицинских центрах, имеющих опыт использования этих средств.

Препараты для лечения меланомы представлены различными средствами, целью которых является угнетение опухолевого роста. Лучшим иммунопрепаратом при меланоме окажется тот, эффективность которого будет соответствовать его безопасности

После хирургического лечения и некоторых ранних стадий меланом. Интерферон-альфа иногда может быть использован в качестве адъювантной терапии после оперативного удаления меланомы для предотвращения её рецидива. По статистике, это может отсрочить развитие рецидива, однако до конца не ясно, увеличивает ли это выживаемость. Интерферон эффективен при использовании высоких концентраций, однако многие пациенты не переносят побочных эффектов при терапии высокими дозами: лихорадку, озноб, боль, депрессию, чувство усталости, токсическое действие на сердце и печень. Применяться этот препарат должен под контролем специалиста, имеющего опыт использования этого лекарства.

Во всех случаях при принятии решения об использовании адъювантной терапии интерфероном пациент и врач должны соизмерить потенциальную выгоду и риск побочных эффектов от этого лечения.

Онколитическая вирус-терапия (виротерапия)

Вирусы представляют собой тип мельчайших субклеточных организмов, которые могут инфицировать и убивать клетки. Некоторые вирусы могут быть модифицированы в лаборатории таким образом, что будут заражать и убивать в основном раковые клетки. Такие штаммы известны как онколитические вирусы. Наряду с непосредственным воздействием на опухолевую клетку, вирусы также могут потенцировать противоопухолевую атаку раковых клеток иммунной системой.

Talimogene laherparepvec (Imlygic), известный также как T-VEC, является онколитическим вирусом, который может быть использован для лечения меланомы кожи или лимфатических узлов, удаление которых невозможно хирургическим путём. Препарат вводится путём непосредственного впрыскивания культуры вируса в ткань опухоли, обычно каждые две недели. Такое воздействие иногда приводит к сокращению опухоли в размерах, однако подмечено, что подобная терапия не приводит к уменьшению размеров опухолей в других частях тела. Также до конца не ясно, может ли это лечение продлить жизнь пациентам. Побочные эффекты включают гриппоподобные симптомы и болезненность в месте инъекции.

Бацилла Кальметта-Герена (вакцина БЦЖ)

Вакцина БЦЖ является ослабленной вакциной против туберкулёза. БЦЖ не вызывает серьёзных заболеваний у людей. Препарат принципиально не оказывает общего стимулирующего влияния на иммунную систему, действие вакцины ограничено влиянием на клеточную фракцию иммунитета. Иногда этот препарат используется при III стадии меланомы для предупреждения интенсивности опухолевого роста. Применяется средство путём его непосредственного введения в ткань опухоли. Механизм действия окончательно не изучен.

Имиквимод крем

Имиквимод (Zyclara) – препарат, предназначенный для локального использования в виде крема. Он стимулирует локальный иммунный ответ против раковых клеток кожи. Для очень ранних стадий (стадия 0) меланом в чувствительных областях тела, например, на лице, некоторые врачи используют Имиквимод, если операция может вызвать уродство и инвалидизацию. Препарат также применяют для лечения некоторых меланом, распространяющихся на коже. Тем не менее, не все врачи согласны с тем, что это средство может быть использовано для терапии меланомы. Крем обычно применяется от 2 до 5 раз в неделю около 3 месяцев. У некоторых пациентов возможно развитие серьезных кожных реакций на этот препарат. Имиквимод не применяется при распространенных и метастазирующих меланомах.